Mais tarde, aos 21 anos, sua mãe levou-a para Roma. Em um salão literário na cidade, Salomé conheceu Paul Rée, com quem, após dois meses, formou uma parceria acadêmica. Em 13 de maio de 1882, o amigo de Rée, Friedrich Nietzsche, juntou-se à dupla, formando uma trindade. Os três viajaram pela Itália e consideraram onde eles criariam sua comunidade “Winterplan”, mas o plano foi abandonado. Ao chegarem a Leipzig, em outubro, após pequenas desavenças, Salomé e Rée se separaram de Nietzsche. Paul e Lou mudaram-se para Berlim e viveram juntos, em uma relação de amizade, ao longo dos cinco anos seguintes, até que Lou conheceu um estudioso de linguística, Friedrich Carl Andreas, com quem se casou. Apesar de sua oposição ao casamento e das suas relações abertas com outros homens, Salomé e Andreas permaneceram casados de 1887 até sua morte em 1930.
A angústia causada pelo casamento de Salomé com Andreas fez com que Paul Rée desaparecesse da vida dela. Ao longo de sua vida de casada, ela se envolveu com o jornalista e político alemão Georg Ledebour, o poeta alemão Rainer Maria Rilke (sobre quem escreveu um memorial analítico), os psicanalistas Sigmund Freud e Viktor Tausk, entre outros. Seu relacionamento com Rilke foi particularmente próximo. Eles se corresponderam até a morte de Rilke. Foi Lou quem começou a chamá-lo de Rainer, quando o seu nome era, na verdade, René. Ela ensinou-lhe russo para que ele pudesse ler Tolstoi (a quem, mais tarde, ambos conheceram) e Pushkin. Ela também o apresentou a patronos e outras pessoas do mundo das artes, permanecendo sua conselheira e confidente durante toda a sua vida adulta.
Aos 74 anos, Lou Andreas-Salomé deixou de trabalhar como psicanalista. Ela desenvolveu problemas cardíacos e, em sua condição debilitada, passou por diversos tratamentos e internações hospitalares. Seu marido a visitava diariamente. Após um casamento de quarenta anos marcado por doenças e longos períodos de não comunicação mútua, os dois se aproximaram. O próprio Sigmund Freud reconheceu isso de longe, escrevendo: “isso só prova a permanência da verdade [de sua relação]”. Friedrich Carl Andreas morreu de câncer em 1930. Lou teve que se submeter a uma difícil operação, também relacionada ao câncer, em 1935.
Poucos dias antes de sua morte, sua biblioteca foi confiscada pela Gestapo (segundo outras fontes, a biblioteca teria sido destruída por um grupo da SA, pouco depois da sua morte). Motivos alegados para o confisco: ter sido colega de Sigmund Freud, ter praticado “ciência judaica” e ter muitos livros de autores judeus em sua biblioteca. Na noite de 5 de fevereiro de 1937, Lou Andreas-Salomé morreu de uremia, em Göttingen, enquanto dormia. Sua urna foi posta no túmulo de seu marido, no Friedhof an der Groner Landstraße (Cemitério da Groner Landstrasse), em Göttingen.