A estreia de Henfil deu-se em 1964 na revista Alterosa. Em 1965 passou a colaborar com o jornal Diário de Minas, tendo seu trabalho também publicado no Jornal dos Sports, do Rio de Janeiro, e nas revistas Realidade, Visão, Placar e O Cruzeiro. Aí mudou-se para o Rio, onde em 1969 passou a trabalhar no Jornal do Brasil e no jornal O Pasquim.
Com o advento do AI-5 — garantindo a censura dos meios de comunicação, e os órgãos de repressão prendendo e torturando os “subversivos” —, Henfil, em 1972, lançou a revista Fradim pela editora Codecri, que tornou seus personagens conhecidos. Além dos fradinhos Cumprido e Baixim, a revista reuniu a Graúna, o Bode Orelana, o nordestino Zeferino e, mais tarde, Ubaldo, o paranóico.[
Henfil envolveu-se também com cinema, teatro, televisão (trabalhou na Rede Globo, como redator do extinto programa TV Mulher) e literatura, mas ficou marcado mesmo por sua atuação nos movimentos sociais e políticos brasileiros. Ele tentou seguir carreira nos Estados Unidos, mas não teve lugar nos tradicionais jornais estadunidenses, sendo renegado a publicações underground. Ele então retornou ao Brasil, publicando mais um livro.
Após uma transfusão de sangue acabou contraindo o vírus da AIDS. Ele faleceu vítima das complicações da doença no auge de sua carreira, com seu trabalho aparecendo nas principais revistas brasileiras.
Henfil passou toda sua vida a defender o fim do regime ditatorial pelo qual o Brasil passava. Quando em 1972 Elis Regina fez uma apresentação para o exército brasileiro, Henfil publicou em O Pasquim uma charge enterrando a cantora, apelidando-a de “regente” — junto a outras personalidades que, na ótica dele, agradariam aos interesses do regime, como os cantores Roberto Carlos e Wilson Simonal, o Jogador Pelé e os atores Paulo Gracindo, Tarcísio Meira e Marília Pêra. Elis protestou contra as críticas, e Henfil enterrou-a novamente.
Cronista do humor
Os escritos de Henfil eram anotações rápidas. Não eram propriamente crônicas, mas um misto de reflexões rápidas, assim como seus traços ligeiros dos cartuns. Célebres eram suas “Cartas à mãe” — título comum em que escrevia sobre tudo e todos, muitas vezes atirando como metralhadora, usando um tom intimista do filho que realmente fala com a mãe — ao tempo em que criticava o governo e cobrava posições das personalidades. Mesmo seus livros são em verdade a reunião desses escritos, a um tempo memorialistas e de outro falando sobre tudo, sobre a conjuntura política e seu engajamento.
Em Diário de um cucaracha, por exemplo, Henfil narra sua passagem pelos Estados Unidos, onde tentou “fazer a América, sonho de todo latinoamericano que se preza” (segundo ele próprio). A obra traz um quadro em que o cartunista relata o choque cultural que experimentou, a reação vigorosa do público americano aos seus personagens, classificados como agressivos e ofensivos. Tudo isso escrito em capítulos pequenos, no tom intimista de quem dialoga não com um leitor anônimo, mas com um amigo ou conhecido. No ano de 2009 seu único filho criou o Instituto Henfil.